Невролог Алексей Алексеев о видах боли, механизме действия обезболивающих и новых классах анальгетиков, — рассказывает postnauka.ru
Класс обезболивающих очень широк, и имеется множество классификаций используемых в практике препаратов. Основными анальгетиками, обладающими собственно обезболивающим эффектом, являются парацетамол, нестероидные противовоспалительные препараты или средства (НПВП и НПВС), опиоиды и локальные анестетики.
Виды обезболивающих
К препаратам, обладающим анальгетическим свойством и применяемым при лечении болевых синдромов различной локализации, относятся средства для купирования боли, связанной с изменением болевого порога, повреждением (или дисфункцией) структур центральной и периферической нервной системы, — это флупиртин, препараты из класса антидепрессантов, группы антиконвульсантов. Также регулярно используются препараты, не оказывающие обезболивающего действия, но усиливающие анальгетическое действие других препаратов. К ним относятся миорелаксанты и спазмолитические препараты.
Строгая классификация обезболивающих препаратов строится из принципа разделения препаратов на опиоидные, неопиоидные и комбинированные, включающие неопиоидные и опиоидные препараты. Остальные препараты относятся к так называемым адъювантным и симптоматическим средствам, позволяющим добиться нужного эффекта с минимальными побочными явлениями и за меньшее время. Максимальную распространенность получили неопиоидные препараты, все из которых являются ненаркотическими, их свободному распространению способствует чаще всего безрецептурный отпуск препаратов в аптечной сети.
Особенностью нашей страны, в отличие от стран Европы и Америки, является меньшее распространение применения препаратов парацетамола и неоправданно высокое назначение спазмолитических средств. Опиоидные препараты, большинство из которых относится к наркотическим средствам, имеют гораздо меньшее распространение, что связано со значительными сложностями процедуры назначения и учета оборота наркотических препаратов. Однако, несмотря на то что в нашей стране учет наркотических препаратов затрудняет их назначение, в странах Европы и Америки процедура назначения проще, в то же время учет и экспертная оценка социальных и психологических особенностей пациента ложатся на плечи назначающего лечение врача, включая контроль уровня препарата в плазме крови, учет назначенных препаратов, подсчет использованных ампул и так далее. Особым подклассом препаратов из опиоидных средств являются сильнодействующие средства, не обладающие наркотическими свойствами ввиду их низкого наркогенного потенциала (низкой способности вызвать психологическую зависимость), учет которых осуществляется проще, что позволяет их шире применять.
Острая и хроническая боль
Боль является всего лишь сигналом, информирующим нас о наличии текущего или возможного повреждения тканей. В зависимости от типа и вида боли, временных характеристик болевой механизм так называемой ноцицептивной передачи несколько меняется, что меняет и фармакологические виды средств, назначаемых для терапии конкретного болевого синдрома.
Если остановиться на некоторых подходах к пониманию боли как таковой, надо осветить понятия острой и хронической боли и механизмы их формирования. Острая боль физиологична: это сигнал об опасности, сообщающий о локальном повреждении. Если разрушение ткани не слишком велико, то развитие боли носит временный характер. Механизм ее формирования прост: развивается активация периферических болевых рецепторов (или ноцицепторов) в области повреждения, передается по нервам в задние рога спинного мозга, переключается на восходящие пути спинного мозга и активизирует структуры центральной нервной системы. Рефлекторным ответом на болевой афферент (восходящую импульсацию) является мышечная реакция (исследование взаимоотношения которых оценивает ноцицептивный флексорный рефлекс). В итоге человек непроизвольно убирает повреждаемую область из опасной зоны, где наносится повреждение.
Хроническая боль — боль, протекающая дольше периода нормального заживления, зачастую неочевидного повреждения. Именно хроническая боль в настоящее время является значимой социальной, экономической и, естественно, медицинской проблемой.
При этом ключевую роль играют механизмы формирования конкретного патофизиологического вида боли. Это и появление или активация так называемого воспалительного каскада, проходящего через фермент циклооксигеназу (ЦОГ), имеющий две изоформы (ЦОГ-1 и ЦОГ-2), влияние на которые связано как с обезболивающим эффектом НПВП, которые блокируют ЦОГ, так и с развитием побочных реакций со стороны ЖКТ (риски обострений язвенной болезни или гастритов, преимущественно связанные с изоформой 1), а также с возможностью увеличения рисков тромбозов, преимущественно связанных с изоформой 2.
Изменения при хронической боли происходят и на уровне ЦНС: сверхсильное и долгое возбуждение периферических ноцицепторов приводит к сенситизации центральных ноциогенных структур, которые после этого даже на слабый сигнал реагируют выраженным и стойким возбуждением. Центральная сенситизация опосредована медиаторами воспаления: при выраженной боли — такими как фактор некроза опухоли α (ФНОα), интерлейкин (ИЛ) 1 и 6, а также ПГЕ2. Происходит изменение свойств мембран нейронов; в этом процессе большое значение придается рецепторам глутамата (NMDA — N-метил-D-аспартат рецепторы) и так называемым медленным кальциевым каналам.
Локальное воспаление, периферическая и центральная сенситизация являются нормальными приспособительными механизмами, необходимыми для восстановления повреждений. В то же время именно эти изменения запускаются или меняются в процессе формирования хронической боли.
Ноцицептивная, невропатическая и дисфункциональная боль
Еще одна важная классификация, применение которой в клинической практике позволяет сократить период выздоровления пациента, — это разделение боли по механизмам повреждения (так называемая патофизиологическая классификация) на ноцицептивную, невропатическую и дисфункциональную.
Ноцицептивная боль обычно четко локализована, поскольку обусловлена повреждением конкретных структур. Для ноцицептивной боли характерна связь с движением и активностью, боль может усиливаться или, напротив, существенно уменьшаться и даже исчезать при движении и изменении физического состояния, при изменении положения тела. Ноцицептивную боль можно условно разделить на воспалительную, механическую и ишемическую.
Нейропатическая боль носит неопределенный характер, пациентам трудно указать ее точную локализацию. Она отличается значительной интенсивностью и яркой эмоциональной окраской. Пациенты дают ей различные характеристики, описывают словами-дескрипторами: «жгучая», «режущая», «холодящая», «как удар электрическим током», «немая», «сводящая». Для нейропатической боли характерно сочетание повышенной возбудимости структур периферической нервной системы и ЦНС и нарушений чувствительности. Отмечаются феномены гипералгезии (выраженной болевой реакции на небольшое болевое раздражение), аллодинии (появление боли при неболевых стимулах), гипо- и анестезии, а также парестезии (ощущение ползания мурашек, зуда, онемения и так далее).
Частыми примерами нейропатической боли является боль при диабетической полинейропатии, постгерпетической невропатии, невралгии тройничного нерва, при радикулопатии, компрессионно-ишемических, или туннельных, невропатиях (синдром запястного канала).
Дисфункциональная боль может напоминать ноцицептивную, однако при отсутствии органического повреждения ткани. Для этого вида боли характерно несоответствие между тяжестью страданий пациента и данными объективного обследования. Длительная боль или иная причина приводит к снижению тормозных антиноцицептивных сигналов (дезингибиция), что проявляется повышением возбудимости болевых нейронов (центральная сенситизация). Дисфункциональная боль нередко сопровождается симптомами, характерными для нейропатической боли, в частности гипералгезией и аллодинией.
Действие обезболивающих
Механическая и ишемическая боль, развивающаяся в рамках ноцицептивной боли, также требует локальной терапии источника боли с назначением симптоматического лечения и, возможно, НПВП.
Невропатическая боль — помимо медикаментозной терапии причин боли (например, применение адекватных доз противовирусных препаратов при постгерпетической невралгии), необходимо локальное воздействие на источник боли при его наличии (например, изучение уровня компрессии при туннельной невропатии, радикулопатии, применение локальных видов лечения: лечебных блокад, периневральных блокад, эпидуральных и фораминальных блокад, мышечных блокад при компрессии нерва в мышечно-сухожильном туннеле), а также назначение препаратов из групп антиконвульсантов и антидепрессантов, действующих, помимо ноцицептивных структур (воспринимающих и передающих боль), на антиноцицептивные структуры (подавляющие боль).
Терапия дисфункциональной боли также может включать назначение антиконвульсантов и антидепрессантов, но, кроме того, должна обязательно проводиться при участии специалистов смежных специальностей, специалистов, отвечающих за область боли (оториноларинголог, стоматолог-ортодонт при лицевых болях, например), и психиатра, участие которого необходимо для оценки аффективных реакций на хроническую боль.
История исследования обезболивающих
«Золотой» период изучения болевых синдромов начался со второй половины XX века, что связано как с развитием принципов доказательности и доказательной медицины, так и с началом формирования современного понимания правил организации и адекватного составления дизайна клинических исследований.
В настоящее время исследования в отношении обезболивающих проводятся с целью получения данных об их эффективности и безопасности, что касается относительно новых препаратов, и сравнение по эффективности с имеющимися «золотыми стандартами». Если учесть частоту встречаемости запроса РКИ (рандомизированные клинические исследования) в отношении применения анальгетиков в pubmed.com, максимальные результаты будут получены по классу НПВП. И частотность встречаемости подобных данных только растет. Это связано даже не столько с открытием принципиально новых препаратов, сколько с созданием все новых «препаратов-копий» — дженериков, содержащих в себе то же химическое вещество в качестве основного действующего вещества, так называемое международное непатентованное название (МНН). Интернет пестрит сообщениями, суть которых сводится к поиску более дешевого аналога, в то же время забывают, что зачастую не только МНН определяет эффект препарата, но и механизм его обработки, фармакокинетика и фармакодинамика препарата, а вот данные о биоэквивалентности дженерика оригинальному препарату не всегда вселяют доверие к дженерику, да и не всегда эта информация доступна.
История создания препаратов из класса НПВП начинается с XVII века, с обширного применения хинина, обладающего противовоспалительными и обезболивающими свойствами. В 1763 году Эдвард Стоун исследовал эффективность экстракта коры ивы в качестве альтернативы хинину. И уже сто лет спустя экстракт коры ивы активно применялся в качестве обезболивающего. С 1824–1829 годами связано множество работ, информирующих о первом выделении из коры ивы вещества — салицилата, что, собственно, и явилось рождением класса НПВП. С 1860 года реакция Кольбе — Шмитта стала основным способом синтеза салициловой кислоты. Первым синтетическим НПВП стал антипирин (феназон), появившийся на 14 лет раньше своего более известного собрата — аспирина — и продержавшийся на фармакологическом рынке до настоящего времени. Далее было изобретение амидопирина (пирамидона) в 1893 году, который стал «золотым стандартом» и вошел в народный фольклор, фильмы и выступления сатириков.
Дальнейшее развитие фармакологического рынка обезболивающих средств шло семимильными шагами, наталкиваясь только на те или иные осложнения, свойственные каждому классу препаратов. Так, миелотоксичность заблокировала развитие производных пиразолона, применение метамизола натрия было ограничено из-за возможных гематологических проблем, препарат фенибутазон, возникший в 1949 году, также получил ограничение применения из-за миелотоксичности, и впервые на нем же были отмечены систематические ульцерогенные осложнения. Фенацетин, произведенный в 1878 году, как выяснилось существенно позже, обладал высокой невротоксичностью и повышал риски развития онкологических заболеваний.
Таким образом, к 70–80-м годам XX века наиболее значимым осложнением очередного «золотого стандарта» — ацетилсалициловой кислоты — были ЖК-осложнения. Именно по выраженности ульцерогенности сравнивались новые НПВП с имеющимися. Следующим значимым этапом было открытие двух изоформ фермента циклооксигеназы и создание коксибов — селективных ингибиторов ЦОГ-2. Появление этого класса НПВП проходило под контролем клинических исследований SUCCESS-1, далее были объемные исследования MEDAL, CONDOR, APPROVe, VIGOR, в ходе которых выявились осложнения, связанные с риском развития тромботических осложнений, позже названные «кризисом коксибов». В настоящее время оценка безопасности НПВП и исследования имеющихся на рынке препаратов подтверждают относительную безопасность всех препаратов, при наличии разумных ограничений к их применению в связи с возможными рисками побочных реакций.
Самые сильные обезболивающие
Из всего класса обезболивающих наиболее сильными являются опиоидные анальгетики, в то же время, учитывая современное восприятие болевого синдрома как мультидисциплинарной проблемы, назначение опиоидного анальгетика не всегда гарантирует адекватной терапии самого болевого синдрома с рефлекторным мышечным ответом или с миофасциальным синдромом (мышечно-тоническим синдромом), измененным двигательным стереотипом (кинезиофобическое расстройство, защитное по сути и участвующее в хронизации боли) и измененными эмоционально-аффективными реакциями.
В то же время множество исследований, посвященных эффективности НПВП, в настоящее время привели к пониманию сравнимой эффективности всех НПВП при различных рисках терапии, при условии соблюдения режима дозирования и длительности назначения препаратов в зависимости от фармакокинетики и фармакодинамики конкретных препаратов и их лекарственных форм.
Перспективы обезболивающих
Несмотря на более чем вековую историю применения анальгетиков, в фармакологическую эру продолжаются исследования различных новых классов препаратов, обладающих анальгетической активностью, — это препараты, действующие на разные патофизиологические этапы формирования болевого ощущения (ноцицептивную систему), а также исследуются препараты, обладающие активностью в отношении структур, подавляющих болевую передачу (антиноцицептивную систему).
В то же время максимальное значение в повседневной клинической практике имеют попытки в последнее время смягчить требования к оформлению номенклатурной стороны назначения опиоидных препаратов. Однако у каждого новшества есть обратная сторона. При смягчении правил назначения опиоидных препаратов груз ответственности контроля за применением, назначением, адекватным определением показаний ляжет на плечи врачей. Сможет ли подобное быть воспринято практикующими врачами, смогут ли врачи первичного звена соблюсти ступенчатость терапии, определить источник и патофизиологический механизм боли, адекватным образом пройти все этапы назначения терапии, грамотно объяснить пациенту задачи терапии болевого синдрома, сроки развития эффекта, оценить наличие психосоциальных факторов риска назначения наркотических и опиоидных средств и, наконец, выбрать опиоидный анальгетик, проследить за правильностью его применения — покажет время.